En ABC han hablado con investigadores que trabajan en los proyectos más
prometedores para desarrollar un fármaco que acabe con la pandemia de la
COVID-19
En este momento existen ocho candidatos a vacuna más adelantados, que ya
están siendo probados en humanos, y otros 100 que ya se están probando en
animales, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
En España, varios laboratorios con gran experiencia en el desarrollo de
vacunas están trabajando para frenar la COVID-19. Ninguno ha avanzado todavía a
la fase de ensayos en humanos, pero un candidato ya ha empezado a probarse en
animales. No obstante, y aunque no están tan avanzados como otros proyectos en
el extranjero, sigue siendo posible que alguno de ellos sea el que obtenga la
vacuna más segura, eficaz o barata de producir.
Los candidatos a vacuna que se están desarrollando en España se basan en
diferentes tecnologías. Cada una de ellas tiene unas ventajas y unos
inconvenientes que podrían definir cómo se pondrá fin a la pandemia del
coronavirus, de una vez por todas. ABC ha hablado con algunos de los
científicos que trabajan en los laboratorios que buscan la vacuna en nuestro
país.
ÍNDICE
- El grupo de Luis Enjuanes: crear un coronavirus atenuado
- El grupo de Mariano Esteban: el virus vaccinia como vehículo
- El grupo de Vicente Larraga: ADN para «enseñar» al sistema inmune
- El grupo de José Martínez Costas: proteínas para despertar la inmunidad
- Otros grupos españoles tras la vacuna
- Tipo de vacuna: virus atenuado, que no se disemina, construido por medio de ingeniería genética
- Objetivo de la respuesta inmune que generaría: toda la partícula viral
- Ventajas: en teoría produciría una respuesta inmune completa y duradera
- Inconvenientes: el proceso de desarrollo es largo y ha de superar muy exigentes pruebas de seguridad
- Fecha más próxima: el candidato se podría probar en ratones transgénicos en septiembre u octubre
El grupo del Laboratorio de Coronavirus, dirigido por Luis Enjuanes e
Isabel Sola, en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), está trabajando
en el candidato español a vacuna que podría generar la respuesta inmune más
completa y duradera.
Los investigadores buscan crear un coronavirus atenuado, es decir, un
microorganismo muy similar al virus SARS-CoV-2 pero que carece de capacidad de
infectar o de producir enfermedad. A través de modernas técnicas de ingeniería
genética, que permiten desactivar los genes de virulencia, crean una «copia»
inofensiva del coronavirus para preparar al sistema inmune para responder ante
el enemigo real.
«Lo primero que queremos conseguir es una copia sintética del virus», ha
explicado a ABC Sonia Zúñiga, investigadora que trabaja en este candidato a
vacuna y con décadas de experiencia en coronavirus. «Digamos que ya casi lo
tenemos», ha añadido.
Los investigadores de este laboratorio fueron los primeros del mundo en
modificar el genoma de un coronavirus, en este caso un virus que no infectaba a
humanos, en el año 2000. Son pioneros en crear unas herramientas de genética
reversa, que permiten manipular los genes de estos virus para investigarlos o
crear copias atenuadas. (Se habla de genética reversa porque «traducen» el
material genético del virus, en forma de ARN, en ADN, para poder manipularlo y
producir nuevas copias del virus, dándole la vuelta al proceso natural).
Gracias a eso, hasta ahora ya habían acumulado mucha experiencia y
habían creado versiones no infectivas del SARS (muy similar al SARS-CoV-2 y que
causó una epidemia en 2003) y del MERS (que causó otra epidemia en 2012).
¿Por qué usar virus atenuados?
«Los virus atenuados, al ser virus completos, se presentan como un virus
normal, así que en principio generan una respuesta inmune más completa,
equilibrada y prolongada que la que dan vacunas basadas en un solo componente
(como una proteína del virus)», ha dicho Zúñiga. Sin embargo, ha destacado, la
duración de la inmunidad que dé la vacuna dependerá de cuánto dure la inmunidad
generada por el propio virus SARS-CoV-2, especialmente en las mucosas
respiratorias, donde suele ser más breve.
Otro punto clave es la seguridad. Al consistir la vacuna en un virus atenuado,
se ha de evitar que pueda diseminarse por su cuenta o hacerse más infectivo:
«Una vacuna basada en un virus atenuado requiere muchos más controles y medidas
adicionales de seguridad para que no se pueda diseminar, de ahí que el
principal inconveniente de este tipo de vacuna es el tiempo que tarda en
desarrollarse». En este caso, además, están trabajando en reforzar las medidas
de seguridad para que su candidato reciba aprobación para ser probado en
ensayos con humanos.
En este laboratorio están avanzando en varios frentes más. Están usando
la genética reversa para crear distintos coronavirus atenuados y están
evaluando el papel de la aplidina y de otros compuestos como tratamientos
contra el coronavirus. Además, están evaluando la eficacia de anticuerpos
monoclonales frente al coronavirus en colaboración con varios grupos de
investigación europeos y están investigando el funcionamiento del coronavirus
durante la infección en colaboración con el grupo de Adolfo García Sastre,
codirector de la Escuela de Medicina de Icahn en el Monte Sinaí, en Nueva York.
Según Zúñiga, en septiembre u octubre podrían comenzar los ensayos con
el candidato a vacuna en ratones transgénicos, modificados para expresar el
receptor (de nombre ACE2) que el coronavirus emplea para atacar las células
humanas.
«Estamos muy lejos de otras vacunas», ha concluido Sonia Zúñiga. «Por
ejemplo, la vacuna del grupo de Mariano Esteban, en el CNB-CSIC, está bastante
más adelantada. Pero como científica no lo veo como una carrera, lo importante
es que una vacuna se pueda usar si hay un próximo brote».
2.- El grupo de Mariano Esteban: el virus vaccinia como vehículo
- Tipo de vacuna: vector o vehículo viral, el virus Vaccinia Modificado de Ankara (MVA)
- Objetivo de la respuesta inmune que generaría: proteína S o espícula del coronavirus
- Ventajas: el vehículo (MVA) se ha usado con éxito en otros candidatos a vacuna y es fácil de producir
- Inconvenientes: la inmunidad frente a la viruela podría disminuir su eficacia
- Fecha más próxima: los ensayos de seguridad en ratones de laboratorio comenzaron la primera semana de mayo y podrían extenderse tres o cuatro meses
Una vacuna es un fármaco capaz de emular la infección de un patógeno,
con el objetivo de que el organismo prepare sus defensas para cuando se produzca
la amenaza real. Ya hemos visto que un virus atenuado, que no puede diseminarse
pero que se presenta completo al sistema inmune, puede cumplir esta función.
Pero en la batalla contra el SARS-CoV-2 otra forma de lograrlo es
conseguir que las células humanas produzcan uno de los componentes que este
virus tiene en su exterior: apenas una porción, que resulta inofensiva pero que
puede «alertar» al sistema inmune. Uno de estos componentes es la proteína S o
proteína de la espícula, una gran complejo molecular a través del cual el virus
reconoce a las células humanas y logra infectarlas. Es casi como la llave que
abre la cerradura de las células humanas para poder atacarlas.
Un virus introduciendo genes de otro
En el Laboratorio de Poxvirus y Vacunas del Centro Nacional de
Biotecnología (CNB-CSIC), dirigido por Mariano Esteban, tratan de conseguir que
las células humanas produzcan esta proteína S (la llave), para conseguir una
vacuna. Para lograrlo, usan un «mensajero» para llevar las instrucciones genéticas
necesarias hasta las células humanas: otro virus.
Este virus es una cepa altamente atenuada del virus vaccinia, que carece
de capacidad de replicarse y de producir más partículas virales, y que se
denomina virus Vaccinia Modificado de Ankara o MVA.
«Nuestra ventaja es que utilizamos un vector (el MVA) que ya está
aprobado para uso en humanos, por parte de las agencias reguladoras americana y
europea», ha explicado Juan García Arriaza, investigador en el laboratorio de
Mariano Esteban que ha estado impulsando el desarrollo de este candidato a
vacuna desde enero. La causa de que esté aprobado es que «fue utilizado como
vacuna frente a la viruela durante la campaña de erradicación de dicha
enfermedad en los años 70», según ha comentado.
Por eso, hoy se sabe que el MVA es un virus muy seguro y que no replica
en células humanas. Pero tiene más ventajas: «Además se manipula de forma
sencilla, tiene un bajo coste de producción y es estable térmicamente, sin
necesidad de refrigeración, lo que es importante por ejemplo en países
tropicales. Por otro lado es un vector viral muy inmunogénico, capaz de activar
de forma muy robusta tanto la producción de anticuerpos, como la activación de
células T».
Usado en zika, SIDA o hepatitis C
Todo esto hace que el MVA sea un vector idóneo. De hecho, en el
laboratorio de Mariano Esteban este vector se han empleado y probado ya en
muchos candidatos vacunales frente a varias enfermedades humanas, como SIDA,
hepatitis C, chikungunya, ébola, y zika, entre otras. En el caso del SIDA, uno
de estos candidatos basado en el MVA entró en ensayos clínicos, mientras que en
las otras enfermedades otros candidatos mostraron una alta inmunogenicidad y
eficacia en ensayos en ratones o macacos.
Sin embargo, dado que el MVA fue empleado como vacuna frente a la
viruela en los años 70, aquellas personas a las que se suministró esta vacuna
podrían tener inmunidad frente a este candidato a vacuna, «lo cual pudiera
disminuir la respuesta inmunitaria frente al coronavirus». ha explicado García
Arriaza. «Es algo, que habría que evaluar», ha adelantado.
En teoría, una vacuna que usa la proteína S como diana generaría una
inmunidad menos duradera que la proporcionada por un virus atenuado, que tiene
como diana toda la partícula vírica. Pero Juan García Arriaza recuerda que la
mayoría de las vacunas que se están desarrollando para frenar al coronavirus
utilizan la proteína S como diana y que, además, hay formas de aumentar su
inmunogenicidad, como suministrar dosis sucesivas de vacuna o combinarla con
otras, aprovechando así la seguridad que da usar el MVA.
Experimentos en ratones en curso
Según ha dicho el investigador, los experimentos en ratones empezaron la
semana pasada: «Ahora pretendemos analizar la inmunogenicidad de la vacuna, es
decir cómo se activa el sistema inmunitario tras la vacunación», ha aclarado.
Está previsto que estos ensayos se extiendan unos dos meses.
Ya en verano, quizás a partir de julio, García Arriaza comenzaría los
estudios en unos ratones transgénicos susceptibles a la infección por coronavirus,
puesto que están modificados para expresar el receptor ACE2 que el coronavirus
reconoce para entrar en las células humanas. Ahí, evaluarán «si el candidato
vacunal es capaz de proteger frente a la infección».
Más adelante, si los resultados fueran positivos, habría que hacer
estudios en otros animales «susceptibles a ser infectados por el coronavirus y
de reproducir los síntomas de la enfermedad, como hámsters, hurones o macacos»,
según ha dicho el científico. Ya han iniciado conversaciones para ir avanzando
en este camino.
Por otro lado, dado que el MVA ya se ha utilizado en ensayos clínicos,
García Arriaza espera que se agilicen los trámites necesarios para producir la
vacuna en condiciones GMP (del inglés, «Good Manufacturing Practices») y conseguir
la aprobación de su vacuna por parte de la Agencia Española del Medicamento. De
ser así, los viales de la vacuna estarían listos para empezar los ensayos
clínicos este año.
3.- El grupo de Vicente Larraga: ADN para «enseñar» al sistema inmune
- Tipo de vacuna: vector plasmídico (un plásmido es una pequeña cadena circular de ADN)
- Diana: proteína S, o espícula del coronavirus, y otras
- Ventajas: es fácil de desarrollar y se podría producir en España rápidamente
- Inconvenientes: este tipo de vacuna nunca ha sido aprobado en humanos hasta ahora
- Fecha más próxima: el estudio está en etapas tempranas pero las pruebas en ratones podrían comenzar este verano
En el grupo de Mariano Esteban se usa un virus para introducir las
instrucciones genéticas necesarias para producir la proteína S del coronavirus
en las células humanas, de forma que esta gran molécula «alerte» al sistema
inmune. Otra forma de hacerlo es introducir estas instrucciones genéticas sin
necesidad de usar un virus. Por ejemplo, esto se puede lograr usando un
plásmido, una cadena circular de ADN.
Esta es la aproximación empleada por el grupo de Vicente Larraga, jefe
del Laboratorio de Parasitología Molecular del Centro de Investigaciones
Biomédicas (CIB-CSIC) Margarita Salas, con más de 20 años de experiencia en el
desarrollo de vacunas.
«Hemos desarrollado un vector plasmídico: es una molécula sintética de
ADN circular capaz de introducirse en una célula de mamífero, llegar hasta el
núcleo e integrar un gen (normalmente de un antígeno del agente infeccioso que
se quiere combatir) que nosotros introducimos en ella para que sea expresada la
proteína de forma natural por la célula», ha explicado Vicente Larraga a ABC.
En este caso, como ya hemos dicho, este antígeno es la proteína S de la
espícula, la «llave» con la que el virus entra en las células.
Muy rápido de producir en España
En opinión de este investigador, este tipo de candidato a vacuna tiene
la gran ventaja de que «es rápido y fácil de producir». De hecho, ha
considerado que si se obtuvieran resultados positivos en experimentos con
animales, «los problemas adicionales de producción industrial estarían ya casi
resueltos, con lo que se produciría un avance de meses en las pruebas en
humanos».
Este avance podría ser notable, si el candidato diera buenos resultados:
«Ya tenemos el plásmido desarrollado con la empresa CZvaccines, del grupo
Zendal, la única empresa española con permiso para producir vacunas», ha
comentado Larraga.
Esto es posible porque el grupo de Vicente Larraga ya tiene desarrollada
una vacuna frente a otro agente infeccioso, la Leishmania, en perros, donde ha
obtenido una eficacia superior al 65%.
Eficaz sin cadena de frío
Además, Larraga ha comentado que se podría aumentar el número de dosis
producidas por el plásmido, abaratando los costes de la producción, y que este
candidato no necesitaría mantener la cadena de frío, lo que sería fundamental
«para su transporte y distribución en zonas de dificil acceso en paises en vías
de desarrollo».
Un problema que pueden tener los candidatos basados en plásmidos de ADN
es que todavía no se han empleado en ninguna vacuna aprobada en humanos. Sin
embargo, en otros laboratorios sí que se han hecho pruebas en humanos con estos
vectores en una vacuna frente al SARS (el coronavirus que causó la epidemia de
2003).
En este momento, los investigadores están en una etapa temprana del
desarrollo de la vacuna, en la que están introduciendo en los plásmidos varios
genes de proteínas del virus SARS-CoV-2 relacionadas con la infectividad.
Después de completar esta etapa, harán pruebas en células de riñón de mono para
analizar si estas instrucciones genéticas permiten producir proteínas, entre
ellas la proteína S. Si todo va bien, «quizás podamos empezar los experimentos
de eficacia y seguridad en ratones en verano», ha comentado el investigador.
4.- El grupo de José Martínez Costas: proteínas para despertar la
inmunidad
- Tipo de vacuna: proteína recombinante
- Diana: proteína S, o espícula del coronavirus, y otras
- Ventajas: segura y muy barata y rápida de producir
- Inconvenientes: algunas proteínas pueden ser difíciles de producir
- Fecha más próxima: los estudios en ratones podrían empezar en junio
Algunas de las vacunas de las que hemos hablado se basan en darles
instrucciones genéticas a las células humanas para que produzcan una de las
proteínas del coronavirus. Pero se puede hacer algo más directo: introducir las
proteínas del virus en las células. El problema en este caso es «fabricarlas»
en el laboratorio.
El equipo de José Manuel Martínez Costas, en el Centro Singular de Investigación
en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS) de la Universidad de
Santiago de Compostela, lleva años trabajando en un sistema capaz de producir
las proteínas «in vitro» para luego introducirlas en las células y activar la
respuesta inmune.
«Consiste en hacer que cualquier tipo de célula, ya sean bacterias,
levaduras o células de insectos, produzca microesferas de proteínas», ha
explicado a ABC este investigador. «Las propias células introducen en esas
esferas antígenos virales, en este caso algunas proteínas del SARS-CoV-2 (que
pueden activar la respuesta del sistema inmune)».
«Barato y rápido»
Estas esferas se pueden purificar fácilmente y al ser inyectadas, o
quizás al ser inhaladas, podrían ejercer su papel de activar la respuesta inmune
y conferir protección frente al coronavirus.
Además, la gran ventaja de este sistema es que es «muy barato y rápido
de producir», en opinión del investigador. Por otra parte, resulta estable y no
requiere mantener la cadena de frío, lo que es crucial en países tropicales,
por ejemplo, ni añadir adyuvantes, otros compuestos que estimulan la respuesta
inmune: las propias microesferas cumplen esa función.
En el lado negativo, el investigador ha explicado que alguna de las
proteínas del virus podría ser difícil de producir por estos métodos.
Martínez Costas ha recalcado que en este momento tendrán que «probar con
tres o cuatro proteínas diferentes, y en distintas combinaciones», hasta
obtener el candidato más eficaz.
Experiencia en lengua azul y peste
Ya tienen experiencia: «Desarrollamos este sistema hace tiempo, y
ensayamos con éxito en modelos animales, candidatos a vacuna para el virus de
la lengua azul, la peste equina africana y cáncer, con un modelo de melanoma en
ratón», ha detallado.
Los investigadores ya están obteniendo algunas de las microesferas, y
esperan que en un par de semanas ya puedan enviarlas para hacer ensayos en
animales de laboratorio, que se llevarán a cabo en el Centro de Investigación
en Sanidad Animal (CISA) de Valdeolmos (Madrid).
5.- Otros grupos españoles tras la vacuna
Los grupos de los que hemos hablado representan a algunos de los equipos
de investigadores que más tiempo llevan desarrollando un candidato a vacuna
para la COVID-19, pero no son los únicos.
El Fondo COVID-19, lanzado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)
en marzo, ha impulsado varios proyectos no mencionados hasta ahora para
desarrollar una vacuna: en la Universidad Ramón Llull (basado en una vacuna de
microARN); en la Universidad de Santiago, donde se estudia perfeccionar unos
vectores peptídicos que podrían servir más adelante para estudiar otro
candidato; en la Fundación Miguel Servet-Navarra Biomed, donde trabajan en
plataformas de desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2, para mejorar la
ingeniería de posibles vacunas; en el Instituto de Investigación Biomédica Augusto
PI i Sunyer (IDIBAPS), donde otro proyecto investiga un candidato basado en
microARN; en el Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y
Alimentaria, donde se investiga un vector basado en plásmidos.
Además, el grupo del investigador Carlos Martín Montañés, de la
Universidad de Zaragoza, investiga si un candidato a vacuna para la
tuberculosis, llamado MTBVAC, puede tener un efecto protector frente a la
COVID-19 en macacos. Por último, un potente consorcio entre investigadores de
la Fundación Lucha Contra el Sida, IrsiCaixa y el Hospital Universitario
Germans Trias i Pujol, entre otros, buscan otro candidato a vacuna, y piden
colaboración a través de la web.
Fuente: ABC.es
